Add time:08/14/2019         Source:sciencedirect.com

L’insuline est une hormone à la fois plurielle et singulière qui, à côté de ses effets bénéfiques bien connus (stimulation de l’utilisation du glucose), peut avoir également des effets délétères : stimulation de la lipogenèse et de la mitogenèse. La séquence des acides aminés de l’insuline varie d’une espèce animale à une autre. Malgré ces différences, qui portent sur la plupart des régions de la chaîne A ou sur la thréonine en position B30, les insulines gardent leur action hypoglycémiante quelle que soit l’espèce. Ceci signifie que les zones précitées ne sont pas cruciales pour la liaison de l’insuline sur son récepteur. En revanche, tout changement dans d’autres zones peut altérer l’action de l’insuline.Trois zones de la molécule sont plus importantes que les autres :–la partie C terminale de la chaîne B (B28 et B29) est impliquée dans l’auto-association et, de ce fait, les modifications de cette zone sont utilisées pour développer des analogues de l’insuline d’action rapide ;–la partie C terminale de la chaîne B et les parties N terminales des chaînes A et B régulent le point isoélectrique des insulines et, par voie de conséquence, cette propriété est utilisée pour fabriquer un analogue de l’insuline de longue durée d’action, l’insuline glargine, en ajoutant deux acides aminés en positions B31 et B12 dans le but de déplacer ce point isoélectrique ;–les positions B10, B24 et B25 sont impliquées dans l’augmentation (B10) ou la diminution (B24 et B25) de la liaison au récepteur. Par exemple, le remplacement de l’histidine en position B10 entraîne une exacerbation de l’effet métabolique, mais également de l’effet mitogène avec production d’une insuline hypermitogène qui n’a jamais été commercialisée pour des raisons aisément compréhensibles. À l’inverse, les substitutions sur les positions B24 et B25 sont associées avec une perte sévère d’activité métabolique.Enfin, la production des analogues de l’insuline à action prolongée peut être également réalisée par acylation de l’insuline par une chaîne carbonée d’acides gras branchée de manière directe (insuline détémir) ou de manière indirecte par l’intermédiaire d’un spacer (insuline dégludec) sur l’acide aminé B29. Ces dernières modifications permettent d’augmenter l’affinité de l’insuline pour l’albumine du plasma ou des liquides interstitiels.Dans tous les cas de figures, les substitutions d’acides aminés utilisées dans la fabrication des analogues de l’insuline humaine ne doivent pas être laissées au hasard. La plus grande partie de la chaîne B doit être épargnée, à l’exception de sa région C terminale qui est concernée par l’auto-association et le point isoélectrique.

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